Vaccins : la révolution…

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Moderna et Pfizer révolutionnent la vaccination, en commençant par la Covid-19.

Les deux vaccins les plus avancés, dont celui mis au point par BioNTech, reposent sur une nouvelle technologie génétique qui pourrait permettre de lutter contre d’autres maladies

Les excellents résultats préliminaires des deux principaux vaccins contre la Covid-19 vont peut-être changer la donne, et pas seulement pour la pandémie actuelle. Ils pourraient ouvrir la voie à une technologie génétique capable de soigner le cancer, les problèmes cardiaques et les maladies infectieuses.

Reposant sur l’ARN messager (ou « ARNm », il doit son nom au fait qu’il transmet les instructions génétiques), cette technologie qui n’a pas encore fait ses preuves a longtemps donné du fil à retordre aux chercheurs ; aucun vaccin à ARNm n’a jamais été homologué. Pourtant, c’est aujourd’hui sur elle que s’appuient Moderna et le duo Pfizer-BioNTech.

Ces derniers jours, ils ont annoncé la mise au point de vaccins efficaces à plus de 90 % contre la Covid-19 (NDLR : à 95 % selon les résultats complets de l’essai clinique), une performance similaire à celle de vaccins plus anciens contre d’autres maladies. La différence ? Le temps de développement.

« C’est la science du XXIe siècle », résume William Schaffner, professeur de médecine préventive à l’université Vanderbilt. Selon lui, les bons résultats du vaccin contre la Covid-19 témoignent du potentiel de l’ARMm contre d’autres épidémies de maladies infectieuses.

Depuis que le coronavirus est devenu une menace d’envergure mondiale, les autorités sanitaires voient la vaccination comme la condition sine qua non à un retour à la normale, une nécessité pour protéger les populations et freiner la propagation du virus, y compris aux personnes qui n’ont pas été immunisées. Près de 50 candidats-vaccins reposant sur différentes technologies font actuellement l’objet d’essais cliniques.

En règle générale, il faut plusieurs années pour qu’un vaccin puisse être mis sur le marché. Par le passé, les chercheurs s’échinaient à élever des virus ou des protéines de virus qui servaient, après injection, à induire une réponse immunitaire. Les vaccins contre la rougeole ou le zona, par exemple, utilisent un virus inactivé ou atténué pour entraîner le corps à se protéger.

Le processus de fabrication, souvent par culture sur des œufs ou dans d’immenses bioréacteurs, est aussi laborieux que chronophage. Selon une étude réalisée en 2013 par la revue scientifique PLOSOne, il faut en général plus d’une décennie pour élaborer un vaccin.

L’ARN messager est censé réduire ce délai en s’appuyant sur le fonctionnement moléculaire du corps : en deux mots, en apprenant aux cellules à fabriquer une protéine similaire à celle du virus pour provoquer une réponse immunitaire.

L’ARNm, un type d’ARN, est naturellement présent dans les cellules : sorte de chauffeur routier moléculaire, il transporte des instructions encodées dans l’ADN pour que les cellules les appliquent. Forts de ce constat, les scientifiques ont longtemps pensé qu’il pourrait être utilisé pour transformer les cellules en médicament miniature ou en microscopiques usines à vaccin.

Avec l’ARNm, la mise au point de vaccin devient plus une question d’ingénierie qu’un défi scientifique. Une fois la séquence génétique de l’agent pathogène connue, les laboratoires peuvent concevoir un vaccin ARNm dans des délais relativement courts, leurs chercheurs utilisant la séquence génétique du virus ciblé pour indiquer à l’ARNm comment le combattre.

En novembre, dans la revue scientifique Nature Reviews Immunology, Anthony Fauci et John Mascola, de l’institut américain des allergies et des maladies infectieuses, affirmaient que « l’ARNm peut devenir un mode rapide et flexible de vaccination. Des vaccins à ARNm peuvent être produits en quelques semaines à partir d’une séquence génétique ».

La rapidité, atout majeur de l’ARNm

Fondé en 2010 pour travailler sur l’ARNm, Moderna avait produit assez de doses pour tester le premier vaccin contre la Covid-19 sur 45 volontaires deux mois après avoir obtenu la séquence de la « protéine S », une protéine qui se trouve à la surface du coronavirus.

Selon son directeur général, Stéphane Bancel, Moderna pourrait créer rapidement des médicaments ou des vaccins en utilisant le bon morceau d’ARNm, qu’il surnomme « le logiciel de la vie ».

De son côté, Ugur Sahin, cofondateur de la société allemande BioNTech, avait élaboré dix variantes de vaccins ARNm sur son ordinateur le 25 janvier, plusieurs jours avant que les premiers cas de coronavirus ne soient signalés en Allemagne. Pour y parvenir, il s’était appuyé sur le génome fraîchement décodé de la Covid-19. C’est l’une de ces variantes qui a servi de base au vaccin actuel.

Il a ensuite contacté Pfizer, qui avait déjà travaillé en 2018 avec BioNTech sur un vaccin à ARNm contre la grippe (qui est toujours en développement). Ugur Sahin et son épouse, Özlem Türeci, ont lancé BioNTech en 2008 et étudient l’ARNm depuis plus de vingt-cinq ans.

Si Pfizer s’intéresse à l’ARNm, c’est en raison de la vitesse à laquelle les vaccins qui reposent sur cette technologie peuvent être développés et du potentiel de réponse immunitaire plus forte que les vaccins traditionnels, explique Kathrin Jansen, responsable de la recherche vaccinale du laboratoire américain.

Selon elle, l’ARN semble stimuler davantage le système immunitaire que d’autres types de vaccin : il provoque la génération d’anticorps mais aussi une réaction des lymphocytes T, les globules blancs qui savent repérer et éliminer les cellules infectées.

« La technologie ARNm est synthétique pour l’essentiel : c’est une molécule qui peut être produite très très vite, poursuit-elle. Il n’y a donc pas besoin de virus vivant, de cellules de culture, d’œuf… rien. »

L’ARN messager fait partie de ces nouvelles technologiques que les laboratoires pharmaceutiques utilisent pour ce qui s’annonce comme le défi d’une génération.

Les vaccins d’AstraZeneca et Johnson & Johnson sont, eux, basés sur une technologie qui utilise le virus du rhume (modifié afin de ne pas provoquer d’infection) pour transmettre des instructions génétiques qui expliquent au système immunitaire comment se défendre.

C’est ce type de technologie qui est utilisé pour le vaccin contre Ebola développé par J&J et homologué cette année par les régulateurs européens. Les vaccins de J&J et AstraZeneca se trouvent au stade des essais cliniques à grande échelle ; les résultats sont attendus d’ici quelques semaines ou quelques mois.

Merck a pour sa part adopté une approche plus traditionnelle, utilisant une technologie qui a fait ses preuves : un virus atténué qui se multiplie pour provoquer une réponse immunitaire. Le laboratoire américain affirme que son vaccin pourrait engendrer une protection plus durable que les autres contre le coronavirus, mais qu’il a besoin de plus de temps de recherche.

Malgré les résultats préliminaires positifs des vaccins de Pfizer et Moderna, beaucoup de questions restent en suspens, à commencer par la durée de la protection contre le Covid-19 et l’efficacité chez les populations à risque, notamment les personnes âgées.

Moderna et Pfizer sont tous les deux en attente de données sur la sécurité de leurs produits. Aux Etats-Unis, la FDA veut savoir si des effets secondaires apparaissent dans les deux mois suivant l’injection.

Mais les vaccins à ARNm ont d’autres problèmes dont ne souffrent pas les vaccins plus communément utilisés.

D’une part, ils doivent être stockés à une température inférieure à zéro, ce qui a provoqué une ruée vers les réfrigérateurs parmi les autorités et établissements de santé. Pfizer a créé un contenant spécialisé qui permet de préserver la chaîne du froid pendant la distribution et mis sur pied son propre réseau logistique.

D’autre part, pour provoquer la bonne réponse immunitaire, deux doses administrées à trois ou quatre semaines d’écart sont nécessaires : il faut donc suivre les patients pour vérifier qu’ils reçoivent bien les deux injections.

Un domaine de mieux en mieux connu

Portés par les progrès de la génétique, les efforts pour utiliser l’ARNm ont débuté il y a plusieurs décennies.

Drew Weissman, immunologiste, et Katalin Karikó, biologiste moléculaire, planchent sur le sujet depuis plus de vingt ans dans les laboratoires de l’université de Pennsylvanie.

Le docteur Weissman raconte qu’il a été intrigué par la capacité de l’ARN à déclencher la production de protéines défensives, mais aussi par le potentiel en termes de sécurité.

« Il n’entre pas dans le génome, explique-t-il. Donc il n’y a aucun risque d’événement génomique défavorable. » Ce qui n’était pas le cas, poursuit-il, d’une thérapie génique inventée en France au début des années 2000 qui provoquait une malade de type leucémie chez des patients souffrant de troubles du système immunitaire.

Le docteur Karikó, qui avait commencé de travailler sur l’ARNm dans sa Hongrie natale à la fin des années 1970, se souvient du scepticisme de ses collègues pendant plus de trois décennies.

Dans son institut de recherche de Szeged, dans une Europe alors coupée en deux par le Rideau de fer, elle devait se rendre, par manque de moyens, dans les abattoirs locaux pour extraire du matériel biologique du cerveau des bovins.

« Cette technologie n’avait pas pu faire ses preuves jusqu’à maintenant, déplore-t-elle, mais aujourd’hui, c’est le cas. »

C’est du docteur Karikó – ce dernier le testait alors sur des cellules tumorales -, que le docteur Weissmann a reçu de l’ARNm. Il a ensuite réalisé des essais sur certaines cellules immunitaires. « Les résultats ont été totalement inattendus », résume-t-il.

Les problèmes sont apparus lorsque les chercheurs ont commencé de tester l’ARNm sur des animaux : l’injection provoquait une réaction immunitaire… qui entraînait une inflammation. Des doses élevées tuaient les souris.

Drew Weissman et Katalin Karikó ont finalement réussi à résoudre le problème d’inflammation en modifiant l’ARNm.

Ils ont compris que le fait d’apporter une modification au nucléoside (l’un des éléments qui constituent l’ARN) aidait l’ARN injecté dans le corps à éviter la réaction immunitaire qui provoquait l’inflammation sans l’empêcher d’atteindre les cellules et de leur transmettre les instructions pour produire la protéine désirée.

Ils ont protégé leurs travaux par un brevet : l’université de Pennsylvanie a ensuite octroyé une licence à Moderna et BioNTech, notamment par des sociétés intermédiaires. En 2014, Katalin Karikó a rejoint BioNTech, dont elle est aujourd’hui vice-présidente senior.

Moderna a passé plusieurs années à peaufiner la technologie. La difficulté ? Trouver le dispositif qui permettait de transporter l’ARNm jusqu’aux cellules cibles sans qu’il ne soit endommagé par les enzymes présentes dans le corps humain pendant le trajet.

C’est finalement grâce à des nanoparticules lipidiques que le laboratoire a réussi et les tests sur les humains ont commencé en 2015.

Moderna travaille aussi depuis plusieurs années avec les chercheurs des instituts américains de la santé sur la création de vaccins contre certaines maladies infectieuses, une collaboration qui a permis aux deux entités de se mettre rapidement en ordre de marche en janvier dernier.

Les premiers succès du vaccin ARNm « nous encouragent à penser que la technologie pourrait être utilisée pour d’autres maladies », se félicite Mark Mulligan, directeur du centre de vaccination du centre médical NYU Langone Health.

Moderna teste actuellement plusieurs vaccins préventifs à ARNm sur des humains, notamment un contre le cytomégalovirus, un virus qui peut provoquer des problèmes de santé chez les nourrissons si leur mère le contracte pendant la grossesse. Selon les premières études, le vaccin est globalement sûr et induit la réponse immunitaire souhaitée. Les tests se poursuivent.

Moderna et Merck cherchent également à savoir s’il est possible de créer des vaccins thérapeutiques à ARNm contre le cancer. Le traitement serait adapté à chaque patient en fonction des mutations de ses cellules tumorales. Le vaccin, administré avec le Keytruda, un médicament produit par Merck, s’est révélé prometteur chez des patients souffrant de cancers de la tête et du cou lors d’une étude initiale sur un petit groupe de patients, a annoncé Moderna en novembre.

De son côté, BioNTech continue de travailler sur des vaccins à ARNm destinés à traiter le cancer, notamment le cancer du sein, de la peau et du pancréas. Plusieurs vaccins sont en développement, dont un destiné à un type de cancer de la peau qui se trouve en phase intermédiaire de test.

Pour le docteur Ugur Sahin, l’un des avantages des vaccins à ARNm réside dans la rapidité d’ajustement, par exemple à une dégradation de l’immunité qu’ils procurent ou à une mutation du virus (qui rend les autres vaccins moins efficaces).

Pour lui, le feu vert des régulateurs pourrait donner naissance « à des médicaments totalement nouveaux ».

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